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布局CAR-T与TCR-T细胞治疗,挖掘万亿市场

搏实资本3680603/30 10:23

近年来,以干细胞治疗和CAR-T细胞技术为代表的肿瘤免疫治疗成为引领未来医学革命的先进治疗技术,备受瞩目。

标签: 生物医药 基因 创新医疗

来源:搏实资本(ID:BOUNSEA_CAPITAL)


特别是2017年8月30日美国FDA批准世界首个CAR-T细胞治疗药物Kymriah (CTL019)上市, 成为细胞治疗的里程碑事件。在这一事件的推动下, 国内很多从事细胞治疗行业的科学家, 临床研究人员以及相关企业深受鼓舞,中国细胞免疫治疗的春天已经到来。然而作为目前最复杂的生物疗法,细胞免疫治疗依然有许多的技术难点尚未突破,特别是缺乏肿瘤特异性靶标、肿瘤异质性和肿瘤微环境对肿瘤免疫细胞治疗的影响。此外,有很多病人临床应答率低。 


 


国内肿瘤免疫治疗的发展机遇


 


根据美国ClinicalTrails的数据,对于CAR-T细胞临床试验,截至2017年11月31日,全球目前注册的CAR-T细胞临床研究项目一共有427个,美国以155项研究位列第一位,中国以145项位列第二,中美两国开展的CAR-T疗法临床试验占全部的70%以上。


市场各方也陆续感受到全球和国内市场、政策环境变化为CAR-T疗法释放的红利。专家预测,CAR-T疗法的市场空间到2030年将达到万亿美元规模。国内首个CAR-T细胞疗法临床试验获批,标志着中国的细胞治疗行业已告别野蛮探索期,进入到严格按照药物上市路径依法发展新时期。根据央视《新闻直播间》报道,CFDA正在优化程序,加快临床急需药审评上市。目前,CFDA受理了14个CAR-T细胞治疗临床申请,目前已将25批、423个品种纳入优先审评程序。CDE业务管理处处长温宝书表示,“通过对这些药物的优先审评,我国创新药、临床急需用药上市时间从改革前的7到8年缩短到2到3年。”


漫长的人类历史中,肿瘤一直是对生命的巨大威胁,据世界卫生组织报告,恶性肿瘤在近半个世纪以来,发病率一直呈上升趋势,与心脑血管病一并成为引起死亡的两类主要疾病。从医学史的记载上,亦可见医生不断尝试的各种治疗方法。


近百年来,随着科技的发展和医学研究水平的提升,在这场生与死的较量之中的基础上,催生出了医学学科的一个重要独立学科——肿瘤免疫学,如今已形成众多细化分支研究领域。


美国贝勒医学院终身教授、国际著名肿瘤免疫学家王荣福教授曾与细胞免疫治疗开创人Steven Rosenberg博士工作多年,在国际上声望很高。TCR-T和CAR-T细胞免疫治疗在欧美临床试验已经取得了突破性疗效,而国内肿瘤免疫治疗水平相对落后,对CAR-T细胞技术相对熟悉, 而对TCR-T细胞先进技术还知之甚少。但国内患者多,市场需求巨大,肿瘤特异性免疫治疗必将是未来发展的重要方向,顶尖技术和团队的引进使得深圳与国际先进技术接轨,通过优先实现免疫细胞治疗产业化,引领国内免疫细胞治疗产业潮流。


2013年12月19日,美国《科学》杂志已将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破之首。同年12月18日,王明军博士作为王荣福教授团队的核心成员回到国内开展癌症免疫治疗的研发和临床研究,并成功获批深圳市“孔雀计划”团队项目资助。近4年多来,王明军博士和“孔雀团队”与多家三甲医院合作,成功开展了世界领先的TCR-T、CAR-T细胞等多项免疫治疗新技术的临床研究,并取得了可喜的成绩。


TCR-T细胞疗法是利用基因工程技术通过体外基因改造将具有特异性识别肿瘤抗原的TCR基因转入患者外周血T细胞中,建立能够特异性识别和杀伤患者癌细胞而不杀伤正常细胞的T细胞,经体外扩增后用于细胞免疫治疗。目前国外临床试验显示TCR-T细胞治疗滑膜肉瘤疗效可达61%,治疗晚期转移性黑色素瘤疗效已达55%。而国内深圳因诺免疫有限公司率先开展的针对NY-ESO-1为靶点的TCR-T细胞治疗技术已经治疗各类晚期实体瘤患者20余例(包括滑膜肉瘤、黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等),初步取得了可喜的治疗成果,有效率达到50%,其中有两位患者(膀胱癌和黑色素瘤)已获得完全缓解。


 


TCR-T与CAR-T细胞免疫治疗


 


译为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的CAR-T细胞,和其它免疫疗法类似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。需要注意的是,这是一种细胞疗法,而不是一种传统意义上的药。CAR-T疗法首先要从癌症病人身上分离免疫T细胞。然后利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体,T细胞就变成了CAR-T细胞,可以随时准备找到癌细胞并将其杀灭。


美国芝加哥召开的第52届美国临床肿瘤学年会(ASCO)主要聚焦在免疫治疗和精准医学两大领域。CAR-T技术在本届ASCO年会中表现突出,被称为“癌症领域最具革命性的进展”。这是继手术、化疗放疗、生物靶向治疗之后的第四种抗癌疗法。


所谓细胞免疫疗法,是继手术、化疗放疗、生物靶向治疗后出现的一种新型疗法,是利用患者自身免疫系统的力量来抵抗肿瘤的方法。


而无论TCR-T细胞还是CAR-T细胞免疫治疗,都有一个关键细胞就是——T细胞。T细胞是淋巴细胞的一种,是体内最关键的杀伤细胞,是抗癌最重要的效应细胞。


基因改造的重点是找到肿瘤特异性标志物,并通过技术手段让T细胞“学会”识别标志物,从而有针对性地杀伤肿瘤细胞,而不破坏其他正常组织细胞。作为临床研究阶段的技术,目前肿瘤免疫细胞治疗临床试验仅接受常规治疗无效的复发性、难治性肿瘤患者。


特异性免疫细胞治疗能否成功,在于T细胞能否准确识别肿瘤,所以肿瘤特异性标志物目前是制约免疫细胞治疗发展的一大瓶颈。目前,理想的肿瘤特异性靶标比较缺乏,全球科学家针对实体肿瘤仅找到‘NY-ESO-1’这一个肿瘤特异性标志物被认为是TCR-T细胞识别最安全有效的靶标;而CD19和BCMA是CAR-T细胞在血液肿瘤临床试验取得最好效果的识别靶标。


虽然抗CD19 CAR-T细胞技术在难治、复发性血液肿瘤治疗上取得的突破性治疗效果,使其获得美国FDA批准上市,但是由于缺乏理想的靶标,CAR-T细胞技术在治疗实体肿瘤上疗效受限。 相反,T细胞受体转导T(TCR-T)细胞技术可能是解决难治、复发性实体肿瘤的治疗难题。


 


细胞免疫治疗:发展还需去伪存真


 


美国临床研究数据表明,TCR-T细胞有效率为55%至80%,目前我们的数据显示有效率也在50%以上。随着技术的快速发展以及医改的深入推进,深圳细胞免疫治疗产业正迎来新一轮的发展机遇,但也面临诸多挑战。首先是技术上,需要开发出对肿瘤细胞针对性更强、靶向性更精确的免疫细胞治疗技术,比如抗体修饰或基因修饰的T细胞技术等;其次是技术产业化进程遇到瓶颈。国内肿瘤免疫治疗技术水平低,市场混乱,缺乏行业标准和核心专利技术等问题,最终导致“魏则西”事件的发生。


魏则西事件暴露了国内肿瘤免疫细胞治疗水平良莠不齐、监管不力的乱象,也暴露了国内肿瘤患者医学常识的普遍不足。如今,细胞治疗的唯一桎梏因素--没有合法的展开临床试验与作为药物上市的路径,2017年的下半年已全部打通;在国家创新驱动与国民大量未被满足医疗需求的大势所驱、以及国家食药监总局从上至下“劳模式”全面、高效、快速的法规文件出台之后(2017年12月下旬3天出台4个重磅文件),魏则西式鱼龙混杂的乱局已本质改变;细胞治疗,从第三类技术的灰色地带,已经进入合法新药上市路径的阳光大道。


搏实投研部观点


第一,细胞治疗登上历史舞台,与传统中药、合成化药、大分子生物药同台竞技的历史新纪元确定到来。


(1)在过去的近20年中,随着中国经济实力快速提升、大量高端科研人才归国、全球基础生物科学研究突飞猛进、各种科研所需技术与设备变得触手可及等因素催化下,中国的细胞治疗(包括干细胞、免细胞、其他体细胞领域)的研发与(研究者发起的)临床试验的转化能力,已经进入全球第一阵营;


(2)如今,细胞治疗的唯一桎梏因素--没有合法的展开临床试验与作为药物上市的路径,2017年的下半年已全部打通;在国家创新驱动与国民大量未被满足医疗需求的大势所驱、以及国家食药监总局从上至下“劳模式”全面、高效、快速的法规文件出台之后(2017年12月下旬3天出台4个重磅文件),魏则西式鱼龙混杂的乱局已本质改变;细胞治疗,从第三类技术的灰色地带,已经进入合法新药上市路径的阳光大道;


(3)为什么是CAR-T细胞疗法而不是干细胞药物先脱颖而出呢?因为肿瘤免疫机制方面的全球突破,人口老龄化与环境改变带来的大量急性致死性肿瘤患者的未被满足医疗需求的上升,使得同情性用药(美国的“Right to Try”)原则得以推行,这导致针对无药可救的、又没有生存时间去等待的患者所需的CAR-T细胞疗法,得以在少量(相对于其他传统药物)入组病人数且只完成II期临床试验后,获得有条件上市的可能;而治疗非常多先天遗传疾病及其他顽疾重症、甚至再生医学问题的干细胞药物,多数会面临需要大量III期临床试验来证明其成药性;但我们相信,迟到而不是缺席,只是会使其更安全、更有疗效与风险的高性价比,而终将给人类健康与再需求带来更多受益。


第二,龙头从不缺席,细胞治疗由颠覆性创新的边缘细分转向舞台中央的合法全路径护航的主流新领域,并购、参与、转型必成趋势。


(1)在短短半年时间,全球CAR-T细胞领域,已由初创(Starts up)变成三巨头的舞台;2017年8月28日,吉列德科学官网宣布,将以119亿美元收购KITE,并于当年完成;2018年1月22日,新基(Celgene)官网宣布,将以约90亿收购JUNO近90%剩余股份(JUNO估值近100亿美元),3月公司公告已完成收购;至此,CAR-T细胞三巨头已变成吉列德、新基与诺华;


(2)在中国,制药航母复星与CRO巨头药明都与前者之一创立了合资公司,而安科生物更是A股唯一控股细胞治疗子公司的标的;


(3)我们预判,在很短的未来,将有更多主流核心药企参与到细胞治疗的领域;现在时点,前瞻研究,提前布局,看懂良莠不齐的格局,才能把握时机。 第三,热浪持续多久?帷幕刚刚开启。我们认为,对于包括中国在内的全球经济,“创新”引擎已确定是唯一主题;不论从国家战略、监管层面、还急速老龄化的中国人口所面临的大量未被满足医疗需求的角度,细胞治疗行业包括CAR-T和TCR-T细胞技术的快速发展将会是确定与持续的;不论国家部委组织结构有任何改变,“创新”主题不会变,快速增长的需求不会变,采用合法创新手段、满足国民未被医疗需求的大方向不会改变。